Станция «Антибиотикорезистентность»

Содержание:

  1. 10 фактов об антибиотикорезистентности

  2. Основные фармакологические группы антибиотиков и их спектр применения.

  3. Клинические акценты для разных групп антибиотиков

  4. Основные механизмы антибиотикорезистентности

  5. Инфекции, где резистентность критична

  6. Новые подходы к лечению резистентных инфекций

  7. «ТОП-5 супербактерий» - «ESKAPE pathogens»

I

10 фактов об антибиотикорезистентности :

  1. Антибиотикорезистентность — уже настоящая глобальная угроза. В 2019 году 1,27 млн человек умерли от инфекций, вызванных резистентными бактериями, а ещё 5 млн смертей были связаны с ними опосредованно (thelancet.com, reactgroup.org, Wikipedia).

  2. Дети особенно уязвимы Каждый пятый человек, умерший от антибиотикорезистентной инфекции, — ребёнок до 5 лет (reactgroup.org).

  3. Некоторым регионам грозит резкое снижение продолжительности жизни К 2035-му, без мер борьбы с АБР, продолжительность жизни может уменьшиться в среднем на 1,8 года — в некоторых странах с низким и средним доходом — до 2,5 лет
  4. Экономические потери — огромные Ежегодные затраты на здравоохранение и потери продуктивности из-за АБР оцениваются в $412 млрд и $443 млрд соответственно (reactgroup.org). По другим оценкам — до $1 трлн в год и ещё до $3,4 трлн потерь ВВП к 2030 году (Wikipedia).

  5. Пожалуй, у нас кончаются «чудо-лекарства» Строительство новых антибиотиков — крайне дорогой и неблагоприятный бизнес: $1 млрд и до 15 лет разработки на препарат, а доходы бедны из-за ограниченного клинического применения (Wikipedia, idsociety.org).

  6. Самые опасные бактерии с каждым годом действуют всё успешнее В 2024 году ВОЗ пересмотрел приоритетный список: в топ-уровень входят резистентные E. coli, K. pneumoniae, Acinetobacter baumannii, а также фторхинолон-резистентные Salmonella typhi и Neisseria gonorrhoeae (thelancet.com).

  7. Чрезмерное применение антибиотиков — серьёзный драйвер резистентности В 2022 году 18 из 1000 человек ежедневно получали антибиотик (в среднем по странам GLASS), причём в ряде стран достижения по использованию “Access” антибиотиков составляют лишь одну треть необходимого (who.int).

  8. Не на всех территориях работает надзор Только 50 % стран имеют работающий механизм координации национальных программ по АБР; всего 35 % стран применяют WHO-рекомендованные стандарты профлистов и контроля инфекций (reactgroup.org).

  9. Не антибиотики убивают нас — это сопротивляемые инфекции В ЕС/ЕЭА более 35 000 человек в год умирают от резистентных инфекций — сопоставимо с совокупным бременем гриппа, туберкулёза и ВИЧ/СПИДа (antibiotic.ecdc.europa.eu).

  10. Мир не справляется с АБР — и это проявляется прямо сейчас — COVID-19 привёл к росту внутрибольничных антибиотикорезистентных инфекций в США на 20 % (cdc.gov). — В Европе ежегодно — более 5 млн смертей, около полумиллиона напрямую (WHO) (who.int).

II

Основные фармакологические группы антибиотиков и их спектр применения.



Фармакологическая группа Примеры препаратов Механизм действия Основные спектры применения
Бета-лактамы (пенициллины) Амоксициллин, Бензилпенициллин, Амоксициллин/клавуланат Нарушают синтез клеточной стенки бактерий Стрептококки, менингококки, спирохеты; инфекции дыхательных путей, кожи, ЛОР-органов
Бета-лактамы (цефалоспорины) Цефазолин, Цефтриаксон, Цефиксим Блокируют синтез клеточной стенки Грамположительные и грамотрицательные бактерии; пневмония, пиелонефрит, сепсис, ИМП
Карбапенемы Меропенем, Имипенем Широкий спектр, устойчивы к бета-лактамазам Тяжелые госпитальные инфекции, сепсис, инфекции брюшной полости
Макролиды Азитромицин, Кларитромицин, Эритромицин Блокируют синтез белка (50S-субъединица рибосомы) Атипичные возбудители (микоплазма, хламидия, легионелла), инфекции дыхательных путей, кожи
Тетрациклины Доксициклин, Тетрациклин Ингибируют синтез белка (30S-субъединица) Хламидии, риккетсии, боррелии; урогенитальные инфекции, зоонозы
Аминогликозиды Гентамицин, Амикацин Нарушают синтез белка (30S-субъединица), бактерицидный эффект Грамотрицательные аэробы, сепсис, тяжелые инфекции мочевых путей
Фторхинолоны Ципрофлоксацин, Левофлоксацин, Моксифлоксацин Ингибируют ДНК-гиразу и топоизомеразу IV Инфекции дыхательных путей, мочеполовые инфекции, гастроэнтериты, костные инфекции
Линкозамиды Клиндамицин Ингибируют синтез белка (50S-субъединица) Анаэробные инфекции, инфекции кожи, стоматология, ЛОР
Гликопептиды Ванкомицин, Тейкопланин Нарушают синтез клеточной стенки MRSA, энтерококки, тяжелые грамположительные инфекции
Оксазолидиноны Линезолид Ингибируют синтез белка (50S) MRSA, VRE (устойчивые грамположительные инфекции)
Полимиксины Полимиксин B, Колистин Повреждают цитоплазматическую мембрану Мультирезистентные грамотрицательные инфекции (Pseudomonas, Acinetobacter)
Сульфаниламиды + Триметоприм Котримоксазол (Бисептол) Ингибируют синтез фолиевой кислоты Инфекции мочевых путей, пневмоцистная пневмония, кишечные инфекции

III

Клинические акценты для разных групп антибиотиков:

1. Пенициллины

- Безопасны при беременности (категория B).
- Основная проблема — аллергия (от сыпи до анафилаксии).
- Амоксициллин/клавуланат часто вызывает диарею.

2. Цефалоспорины

- Хорошая альтернатива при аллергии на пенициллины, но возможна перекрёстная реакция (до 10%).
- Цефтриаксон нельзя новорождённым (риск ядерной желтухи).

3. Карбапенемы

- Антибиотики резерва»: не назначать без веских оснований, чтобы не провоцировать резистентность.
- Возможны судороги у пациентов с нарушениями ЦНС.

4. Макролиды

- Азитромицин — оптимален для коротких курсов (3–5 дней).
- Удлиняют интервал QT → осторожно при кардиопатиях и с антиаритмиками.
- Эритромицин сильнее других вызывает ЖКТ-непереносимость.

5. Тетрациклины

- Противопоказаны детям до 8 лет (нарушают рост костей и окрашивают зубы).
- Фотосенсибилизация — предупреждать пациентов о солнце.
- Используются при акне длительно, но с контролем ЖКТ и печени.

6. Аминогликозиды

- Токсичны для почек и слухового нерва (нефро- и ототоксичность).
- Применяются только в стационаре, дозировка под контролем уровня препарата в крови.

7. Фторхинолоны

- Не назначать детям и беременным (риски для суставов и хрящей).
- Ципрофлоксацин — лучший против Pseudomonas.
- Моксифлоксацин не выводится почками → бесполезен при ИМП.

8. Линкозамиды (Клиндамицин)

- Ассоциирован с псевдомембранозным колитом (Clostridioides difficile).
- Хорошо проникает в кости → выбор при остеомиелите.

9. Гликопептиды (Ванкомицин)

- «Red man syndrome» при быстрой инфузии.
- Не всасывается из ЖКТ → используется перорально только при C. difficile.
- Требует мониторинга концентрации в крови.

10. Оксазолидиноны (Линезолид)

- Отличный вариант против MRSA и VRE.
- Может вызывать миелосупрессию и нейропатию при длительном курсе.
- Несовместим с ИМАО → риск серотонинового синдрома.

11. Полимиксины (Колистин)

«Последний рубеж» терапии мультирезистентных грамотрицательных.
Высокая нефротоксичность и нейротоксичность.

12. Котримоксазол (сульфаниламиды)

- Вызывает фотосенсибилизацию и сыпь (в т.ч. тяжёлые формы — синдром Стивенса–Джонсона).
- Эффективен при Pneumocystis jirovecii у иммунокомпрометированных пациентов.
- Не назначается беременным (риск врождённых дефектов).

IV

Основные механизмы антибиотикорезистентности

Антибиотикорезистентность формируется за счёт генетических мутаций или приобретённых генов (через плазмиды, транспозоны, фаги). В итоге микроорганизм либо разрушает антибиотик, либо «делает вид», что антибиотика вообще нет.

1. Ферментативная инактивация антибиотиков

Самый распространённый механизм.

  • Бета-лактамазы: ферменты, которые разрушают бета-лактамное кольцо антибиотика.
    • ESBL (Extended Spectrum Beta-Lactamases) → гидролизируют цефалоспорины III поколения (например, цефтриаксон, цефотаксим).
    • AmpC-бета-лактамазы → устойчивость к цефалоспоринам и ингибитор-защищённым пенициллинам.
    • Карбапенемазы (KPC, NDM, OXA-48) → разрушают даже «резервные» карбапенемы.
  • Аминогликозид-модифицирующие ферменты → ацетилируют/фосфорилируют аминогликозид (гентамицин, амикацин) → антибиотик перестаёт связываться с рибосомой.

Клиническая значимость:
— ESBL-продуцирующие E. coli и Klebsiella → уже обычные возбудители ИМП.
— NDM+ Klebsiella → «ночной кошмар инфекциониста» в стационарах.

2. Изменение мишени действия антибиотика

Микроб «подправляет» свою молекулу-мишень, и антибиотик уже не может связаться.

  • MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) → замена PBP2 на PBP2a (пенициллин-связывающий белок), к которому бета-лактамы не подходят.
  • Streptococcus pneumoniae → модификация PBP → нечувствительность к пенициллину.
  • Мутации в рибосомах:
    • Макролиды (эритромицин, кларитромицин) → метилирование 23S рРНК → антибиотик не может связываться.
    • Тетрациклины → изменение 30S-субъединицы.
  • Фторхинолоны → мутация в генах gyrA и parC (ДНК-гираза и топоизомераза IV).

Клиническая значимость:
— MRSA до сих пор остаётся одной из главных внутрибольничных проблем.
— Макролидрезистентность у пневмококка → осложняет лечение внебольничной пневмонии.

3. Активный вывод антибиотика из клетки (эффлюкс)

Бактерия включает «насосы» в своей мембране и просто выкачивает молекулу антибиотика наружу.

  • Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii → мощные эффлюкс-системы, «выбрасывающие» карбапенемы и фторхинолоны.
  • Enterobacteriaceae → эффлюкс-помпы для тетрациклинов и макролидов.

Клиническая значимость:
— Это причина, почему Pseudomonas так тяжело лечится, даже «комбинированными» антибиотиками.

4. Нарушение проницаемости мембран

Бактерия уменьшает количество поринов (каналов в наружной мембране), и антибиотик просто не может проникнуть внутрь.

  • Характерно для грамотрицательных бактерий (Klebsiella, Pseudomonas).
  • Особенно критично в комбинации с ферментами (например, карбапенемаза + отсутствие поринов = абсолютная резистентность).

5. Формирование биоплёнок

Бактерии объединяются в сообщество, покрытое матриксом, который мешает проникновению антибиотика.

  • Типичные примеры:
    • катетер-ассоциированные инфекции (Staphylococcus epidermidis);
    • хронические инфекции дыхательных путей (Pseudomonas при муковисцидозе).
  • Внутри биоплёнки микроорганизмы «дремлют», и антибиотики, действующие только на делящиеся клетки, становятся малоэффективными.

Клиническая значимость:
— Причина хронических и рецидивирующих инфекций → особенно важно при урологии и пульмонологии.

6. Байпас-метаболизм (обходные пути)

Бактерия использует альтернативные ферменты и метаболические пути.

  • Триметоприм/сульфаметоксазол: бактерии синтезируют фолат обходным путём.
  • Классический пример — устойчивость у Enterobacter spp.

V

Инфекции, где резистентность критична

1. Внебольничная пневмония (community-acquired pneumonia, CAP)

  • Типичные возбудители: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae.
  • Проблема резистентности:
    • Макролид-резистентность у пневмококка растёт: до 30–40 процентов в некоторых странах Европы и Азии.
    • Стандартная амоксициллин-терапия иногда неэффективна при пневмококках с повышенной MIC.
  • Клиническая значимость:
    • Возможен прогресс до тяжёлой CAP, госпитализация, переход на резервные антибиотики (левофлоксацин, моксифлоксацин).

2. Инфекции мочевых путей (ИМП)

  • Типичные возбудители:Escherichia coli (особенно ESBL-положительные), Klebsiella, Enterococcus.
  • Проблема резистентности:
    • ESBL-продуцирующие штаммы → нечувствительны к фторхинолонам и цефалоспоринам III поколения.
    • Растёт резистентность к нитрофуранам и амоксициллину.
  • Клиническая значимость:
    • Необходимость госпитализации и внутривенной терапии карбапенемами.
    • Часто рецидивирующие инфекции у женщин с частыми курсами антибиотиков.

3. Госпитальные инфекции (nosocomial infections)

  • Типичные возбудители:MRSA, VRE (Vancomycin-resistant Enterococcus), Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Klebsiella с NDM+ карбапенемазой.
  • Проблема резистентности:
    • Многорезистентные штаммы → ограниченный выбор антибиотиков.
    • Высокий риск сепсиса и летальности.
  • Клиническая значимость:
    • Применение «резервных» препаратов: ванкомицин, линезолид, колистин.
    • Необходим контроль уровня препарата, мониторинг нефротоксичности, нейротоксичности.

4. Хронические инфекции дыхательных путей

  • Типичные возбудители:Pseudomonas aeruginosa (муковисцидоз, бронхоэктазы), Burkholderia cepacia.
  • Проблема резистентности:
    • Биоплёнка → снижение эффективности большинства антибиотиков.
    • Эффлюкс-насосы и ферментативная инактивация делают стандартные курсы бессмысленными.
  • Клиническая значимость:
    • Необходимость долгих курсов комбинированной терапии.
    • Высокий риск госпитализаций и прогрессирования заболевания.

5. Инфекции кожи и мягких тканей

  • Типичные возбудители:MRSA, Streptococcus pyogenes, Enterococcus.
  • Проблема резистентности:
    • MRSA → часто требует линезолида или ванкомицина.
    • Возможны быстро распространяющиеся инфекции (флегмона, некротизирующий фасциит).
  • Клиническая значимость:
    • Своевременное выделение возбудителя и корректировка терапии.
    • Хирургическое вмешательство при некротизирующем процессе плюс антибактериальная терапия.

6. Сепсис и бактериемия

  • Типичные возбудители:Gram-negative rods (E. coli, Klebsiella, Pseudomonas), Gram-positive cocci (MRSA, VRE).
  • Проблема резистентности:
  • Полирезистентные штаммы → ограничение выбора эмпирической терапии.
  • Высокая летальность (до 40 процентов при полирезистентных возбудителях).
  • Клиническая значимость:
    • Срочная эмпирическая терапия с учётом локальных данных о резистентности.
    • Необходимость последующей корректировки по антибиотикограмме.

    • 7. Инфекции после хирургических вмешательств

    • Типичные возбудители:Staphylococcus aureus, Enterococcus, Pseudomonas, кишечная флора.
    • Проблема резистентности:
      • МРSA и полирезистентные грамотрицательные → тяжелое течение после операций.
    • Клиническая значимость:
      • Превентивная профилактика антибиотиками в хирургии требует строгого соблюдения схем и сроков.

    Практические рекомендации для врачей

    • Определять локальные паттерны резистентности (антибиотикограммы).
    • Использовать эмпирическую терапию только при необходимости, затем корректировать по результатам посева.
    • В госпитальных инфекциях — ранняя идентификация MRSA, ESBL, NDM+ штаммов.
    • При хронических рецидивах (ИМП, дыхательные пути) — анализ на биоплёнку и планирование длительной комбинированной терапии.

    VI

    Новые подходы к лечению резистентных инфекций

    1. Фаготерапия (bacteriophage therapy)

    • Что это: использование вирусов, специфически убивающих бактерии (бактериофагов).
    • Механизм действия: фаг прикрепляется к бактерии → внедряет свой генетический материал → разрушает бактерию изнутри (литичный цикл).
    • Клинические исследования:
      • Европа и Грузия имеют опыт применения при тяжёлых бактериальных инфекциях, устойчивых к многим антибиотикам.
      • Примеры: остеомиелит, инфекции после имплантатов, сепсис от полирезистентных штаммов Pseudomonas, Klebsiella.
    • Преимущества:
      • Высокая специфичность → не нарушает нормальную микрофлору.
      • Эффективно при полирезистентных и биоплёнкообразующих бактериях.
    • Ограничения:
      • Ограниченный спектр действия → необходимо точно идентифицировать возбудителя.
      • Регуляторные барьеры и недостаток стандартизованных препаратов.
    • Клинический пример:пациенты с ESBL-продуцирующими Klebsiella получают фаговую терапию как «спасательный» метод при неэффективности карбапенемов.

    2. Комбинированные препараты с ингибиторами бета-лактамаз

    • Принцип:объединение антибиотика с молекулой, которая блокирует ферменты, разрушающие антибиотик.
    • Примеры:
      • Цефтазидим/авибактам→ ингибитор карбапенемаз, ESBL, KPC.
      • Меропенем/варобактам→ расширенный спектр против полирезистентных грамотрицательных бактерий.
    • Клиническое применение:
      • Госпитальные инфекции с мультирезистентной Enterobacteriaceae.
      • Полирезистентный Pseudomonas aeruginosa.
    • Преимущества:
      • Можно сохранить эффективность уже существующих антибиотиков.
      • Минимизирует использование «резервных» антибиотиков, таких как колистин.
    • Ограничения:
      • Высокая стоимость.
      • Необходимость точной диагностики возбудителя и резистентности.

    3. Персонализированная антибактериальная терапия на основе микробиома и NGS-диагностики

    • Что это:использование секвенирования нового поколения (Next Generation Sequencing, NGS) для точной идентификации возбудителей и их генов резистентности.
    • Принцип:
      • Берётся биопсия, кровь или моча → NGS выявляет все бактерии и резистентные гены.
      • Врач получает карту: какие антибиотики будут эффективны, а какие бесполезны.
    • Преимущества:
      • Эффективная «таргетная» терапия → меньше эмпирического применения широкого спектра.
      • Позволяет выявлять скрытые или смешанные инфекции.
      • Оптимизация доз и сокращение курса лечения.
    • Ограничения:
      • Время выполнения анализа (сейчас 24–48 часов, планируется ускорение).
      • Высокая стоимость.
      • Требуется интерпретация специалистами по микробиологии.
    • Клинический пример:пациент с рецидивирующим пиелонефритом → NGS выявил ESBL+ E. coli и Enterococcus → врач подобрал комбинацию аминогликозид + цефтазидим/авибактам, которая быстро устранила инфекцию.

    VII

    «ТОП-5 супербактерий» - «ESKAPE pathogens»

    «ESKAPE-патогены» — супербактерии, которые «ускользают» от терапии

    ESKAPE — это акроним, обозначающий группы наиболее проблемных госпитальных патогенов, способных обходить действие антибиотиков.

    Состав:

    • E- Enterococcus faecium
    • S- Staphylococcus aureus
    • K- Klebsiella pneumoniae
    • A- Acinetobacter baumannii
    • P- Pseudomonas aeruginosa
    • E- Enterobacter spp.

    1. Enterococcus faecium

    • Проблема: быстро приобретает устойчивость к ванкомицину (VRE – Vancomycin-resistant Enterococcus).
    • Механизмы резистентности: модификация D-Ala-D-Ala мишени → ванкомицин не связывается.
    • Клиническая значимость:
      • Госпитальные инфекции: сепсис, эндокардит, ИМП.
      • Ограниченные варианты терапии: линезолид, даптомицин.
    • Особенность:высокая устойчивость к большинству аминогликозидов и бета-лактамов.

    2. Staphylococcus aureus

    • Проблема:MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus), иногда VRSA (Vancomycin-resistant).
    • Механизмы резистентности:изменение PBP → бета-лактамы не действуют; иногда мутация, снижающая эффективность ванкомицина.
    • Клиническая значимость:
      • Инфекции кожи и мягких тканей, хирургические раневые инфекции, сепсис.
      • Требует резервных препаратов: ванкомицин, линезолид, даптомицин.

    3. Klebsiella pneumoniae

    • Проблема:ESBL+, KPC+, NDM+ штаммы → устойчивость к цефалоспоринам, карбапенемам и многим другим антибиотикам.
    • Механизмы резистентности:бета-лактамазы широкого спектра, снижение поринов, эффлюкс.
    • Клиническая значимость:
      • Инфекции мочевых путей, дыхательных путей, сепсис, внутрибольничная пневмония.
      • Высокая смертность при сепсисе.

    4. Acinetobacter baumannii

    • Проблема:полирезистентность, особенно в стационарах.
    • Механизмы резистентности:карбапенемазы, эффлюкс-насосы, изменение мембранной проницаемости.
    • Клиническая значимость:
      • Госпитальные пневмонии, инфекции ран, сепсис у критически больных.
      • Ограниченные варианты лечения: колистин, аминогликозиды, иногда комбинации.

    5. Pseudomonas aeruginosa

    • Проблема:природная устойчивость и лёгкость приобретения новых механизмов резистентности.
    • Механизмы резистентности:
      • Эффлюкс-насосы → выталкивают антибиотики из клетки.
      • Металлобета-лактамазы → разрушают карбапенемы.
      • Биоплёнки → снижают эффективность антибиотиков.
    • Клиническая значимость:
      • o Пневмонии, ИМП, сепсис, особенно у иммунокомпрометированных пациентов.
      • o Часто требует комбинированной терапии с мониторингом концентрации препаратов.

    6. Enterobacter spp.

    • Проблема:частые ESBL- и AmpC-продуценты.
    • Механизмы резистентности:бета-лактамазы, эффлюкс, пориновый дефицит.
    • Клиническая значимость:
      • Внутрибольничные инфекции мочевых путей, дыхательных путей, крови.
      • Может быстро развивать устойчивость во время терапии.